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医耘沙龙丨肿瘤药物靶点LAG-3研究与投资机会探讨

发布时间:2019-11-28发布单位:高倩云浏览次数:

2019年11月21日医耘沙龙第七期肿瘤药物靶点LAG-3投资研究主题深度沙龙如期举行本次沙龙由华医资本旗下医耘资本胡润百富佰傲谷以及杭州银行联合筹备邀请了医耘资本董事总经理程超博士介绍LAG-3的机制及临床情况同时邀请了LAG-3 临床速度第一梯队的维立志博康小强博士做深入探讨后续与会投资方与企业嘉宾展开了深入沟通
收获满满。

 

核心要点:
 
1、LAG-3靶点的机制并不完全明确,需紧跟科研前沿;
 
2、临床结果差异较大,需要关注被投企业的临床数据;
 
3、国内外的临床进展差异不大,临床阶段适应症不错,有望成为大药,效果值得期待。



2013年,两位肿瘤免疫学专家Ira Mellman和Daniel S. Chen首次于《immunity》杂志上完整描述了整个肿瘤免疫循环过程,过程共分为七个步骤(图1):
 

图1:肿瘤免疫循环过程

图片来源:文献【1】
 

每个步骤都有相应的刺激(绿色)和抑制(红色)因素,来维持免疫系统的正常活化(图2)。其中不乏我们熟悉的免疫检查点如PD-1/PD-L1和CTLA-4,以及我们本篇研报的主角LAG-3。
 

图2:肿瘤免疫循环过程中的一些靶点

图片来源:文献【1】
 

在详细介绍LAG-3前,我们先要谈谈PD-1的现状。目前,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物进入快速增长期。据悉默沙东的K药在2018年销售收入71.17亿美元,并且百时美施贵宝的O药在2018年的销售收入达到了67.35亿美元。但是,对于大多数实体瘤患者来说,PD-1/PD-L1抑制剂只对20%-30%的患者有效。在这些应答的患者中,后续仍会有10%-15%的患者出现耐药。

因此,将PD-1 / PD-L1与其他药物联合使用,已成为提高肿瘤免疫疗法临床疗效的主要策略。由于LAG-3和PD-1在机制上具有互补性,LAG-3抑制剂变得备受关注。

 

LAG-3机制并不完全明确,需紧跟科研前沿

TRIEBEL等[2]于1990年首次从人源MB-F55IIIE5亚文库中分离出LAG-3特异性的cDNA克隆。随后LAG-3被发现主要表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞和树突细胞上。

正常情况下,LAG-3 和其配体介导负性信号,调节T细胞增殖和功能,维持机体T细胞的稳态。在肿瘤环境中,LAG-3和其配体介导的负性信号减弱CD4 + T和CD8 + T细胞增殖、分化,并促进Treg细胞的分化。

已有研究报道,LAG-3 在多种实体恶性肿瘤的TIL上高表达。

至今,已发现的LAG-3 配体共有5种:MHC-II,肝窦内皮细胞凝集素(liver sinusoidal endothelial celllectin,LSECtin)、半乳糖凝集素-3(galectin3)、α-突触核蛋白原纤维 (α- synucleinfibrils),以及陈列平团队在去年发布于Cell上的纤维蛋白样蛋白1(fibrinogen - like protein 1,FGL1)。
 

图3 : LAG-3受体

图片来源:文献【3】
 

关于LAG-3机制的文章已经很多,由于篇幅有限,本文不再赘述(详细的版本可通过华医资本公众号后台留言索取)。但是目前机制上还存在很多未知:

第一,LAG-3 是否还有其它潜在配体?LAG-3不仅表达在激活的CD4 + T细胞和CD8 + T细胞上,LAG-3也表达在NK细胞和B细胞上,但是这些细胞不和MHC II 结合,那么是否有其他配体。另外,LAG-3 是否可以通过调控 NK 细胞或 B 细胞来发挥抗肿瘤作用 ?这些都有待进一步研究;

第二,LAG-3 与配体结合后发挥的生物学功能仍不清楚,LAG3信号参与TCR信号的功能,但是如何介导并不清楚,其负向调控 T 细胞功能的具体机制有待于进一步研究 ;

第三,不同免疫检查点抑制剂发挥协同作用的分子机制尚不清楚,仍需寻找最优的免疫检查点组合,发挥联合用药的最大抗肿瘤效果和最小副作用;

因此,我们可以发现近几年发的文章都在努力解答这些问题,比如2018年陈列平团队【4】发现新配体FGL1,以及 Maruhashi, T., Okazaki, I., Sugiura 等【5】发现LAG-3不会直接干扰T细胞抗原受体与MHC II类之间的相互作用,而是通过其细胞内区域转导抑制信号,优先抑制对稳定的pMHCII反应的T细胞。

临床结果差异较大,需要关注被投企业的临床数据

虽然机制并无完全明确,但是LAG-3抑制剂的临床已经进行的如火如荼。2013年,全球仅有一项LAG-3靶点药物的临床试验。2017年,临床试验已开展至21项。到2019年初,临床试验数量已增加到47个。

目前公布数据的企业包括:BMS、默沙东、Immutep等。

其中分享的数据比较详细的是BMS,BMS根据患者的LAG-3表达量,对患者做了分群分析。

较早的数据来自于2017年,BMS在ESMO年会上公布的数据。在一项称为CA224-020的1 / 2a期临床试验中,relatlimab和Opdivo(由BMS开发的PD-1抑制剂)构成了针对实体瘤患者的联合疗法。这些患者包括对PD-1 / PD-L1免疫疗法无反应的黑色素瘤患者。结果显示,肿瘤周围免疫细胞中LAG-3表达量大于1%的患者的组合疗法的客观缓解率(objective response rate, ORR)是18%,而表达LAG-3小于1%的患者的ORR仅为5%。

随后BMS公司又在ASCO公布了启动全球范围的II/III期临床试验的小规模临床试验数据:

共有55位恶性黑色素瘤患者入组,其中近一半的患者都接受过3次及以上的治疗,包括PD-1抗体,并产生耐药。本临床试验的方案是:使用relatlimab 80mg 联合 PD-1抗体O药240mg,每两周一次静脉注射。

结果显示:对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说,ORR是20%;而对于LAG-3表达量小于1%的患者,ORR仅有7.1%。对于重度难治的患者来说,20%的ORR疗效实属不错了。
 

图4、relatlimab 联合PD-1 部分临床结果

图片来源:BMS 2017 ASCO Presentation
 

另外一项可可溶性LAG-3融合蛋白的临床结果也值得期待。在一项名为TACTI-002的2期临床试验中,Eftilagimod alpha与PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)联用用于治疗头颈癌患者和不同类型的NSCLC患者。其中试验A部分队列1的患者是从未接受过Keytruda治疗的NSCLC患者,这里不考虑患者的PD-L1表达水平。试验结果表明,在这17位患者中,使用联合用药的疾病控制率达到76.5%,其中7位产生部分缓解(41.2%),另有6位患者疾病稳定。截止临床数据公布时,仍然有12名患者在继续接受治疗。但是需要注意的是,在这里并没有提到单独用LAG-3融合蛋白的临床效果,因此后续的临床效果还值得持续关注。

但是也有些临床试验的效果并未非常突出,由Immutep S.A.研发,目前由诺华公司与Prima BioMed联合研发的LAG-525,目前正在开展和spartalizumab (PD-1单抗)的临床试验。在2018年的ASCO上,一项是治疗恶性肿瘤的一二期临床(临床试验注册号NCT02460224)显示,在采用联合用药的121位患者中1位完全缓解和11位部分缓解。从整体来看,缓解率并不高,但是这里没有根据患者对适应症进行区分,希望未来还有更多的数据可以出来。

然而,这里也有一个问题值得关注,目前效果比较好的适应症是恶性黑色素瘤(在我国是小适应症),其他适应症的效果如何?

从下图我们看到在全球范围内各个适应症的临床正在积极展开,在未来几年数据应该会逐渐完善起来。
 

图5:全球临床试验

图片来源:医药魔方 NextPharma(R)全球新药数据库
 

国内外的临床进展差异不大,介于临床效果有所期待,建议关注处于临床I期的公司。

目前全球同靶点的药物尚未上市,研发进展最快的是BMS(百时美施贵宝)的Relatlimab,已经启动全球范围的II/III期临床试验。

国际:1款处于临床II/III期,另外有5款药物处于临床II期(见图5)。

国内:4款处于临床I期/刚批临床的药物,另外有6个药物处在临床前阶段。其中信达生物(IBI110)于2019年4月获批临床,维立志博生物(LBL-007)相关药物于5月获批临床,恒瑞医药SHR-1802的临床试验申请也11月获批临床,在临床速度上属于第一梯队有先发优势。
 

图6:我国LAG-3临床试验

图片来源:医药魔方 NextPharma(R)全球新药数据库
 

由于信达生物和恒瑞医药均已上市,作为临床的资金也会更加雄厚。那么作为新型的创新药公司维立志博会如何保持自己的临床优势?我们也请教了维立志博的康博士。康博士说,在商业化策略的选择上,项目已经到了临床I期阶段,随后维立志博会寻求合作伙伴,共同完成II期、III期临床试验。

 

嘉宾分享

医耘资本董事总经理程超博士介绍了LAG-3的机制,临床情况及投资要点。


 

随后,维立志博创始人康小强博士对Lag-3做了深度分享,介绍了LAG-3和其它抑制性免疫检查点的区别,并详细介绍了维立志博的抗LAG-3抗体的临床前情况以及目前临床策略。
 


 

参考文献:

【1】Daniel S. Chen and Ira Mellman. OncologyMeetsImmunology:TheCancer-ImmunityCycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1)1-10

【2】HE Y, RIVARD C J, ROZEBOOM L, et al. Lymphocyte-activation gene-3, an important immune checkpoint in cancer[J]. Cancer Sci,2016,107(9):1193-1197. DOI:10.1111/cas.12986.

【3】Cancer 2019,11,1213

【4】Wang et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3, Cell (2019), 网页链接

【5】Maruhashi, T., Okazaki, I., Sugiura, D. et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells that recognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition of pMHCII. Nat Immunol 19, 1415–1426 (2018) doi:10.1038/s41590-018-0217-9

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